Zespół naukowców pod kierownictwem Caltech odkrył, że drobnocząsteczkowy metabolit, wytwarzany przez bakterie znajdujące się w jelicie myszy, może przemieszczać się do mózgu i zmieniać funkcję komórek mózgowych, prowadząc do zwiększonego niepokoju u myszy. Prace pomagają odkryć molekularne wyjaśnienie ostatnich obserwacji, że zmiany mikrobiomu jelitowego są powiązane ze złożonymi zachowaniami emocjonalnymi.
Badania przeprowadzono głównie w laboratorium Sarkisa Mazmaniana, Luisa B. i Nelly Soux, profesora mikrobiologii oraz członka wydziału stowarzyszonego w Instytucie Neuronauki Tianqiao i Chrissy Chen w Caltech. Artykuł opisujący badania ukazał się 14 lutego w czasopiśmie Nature.
Dziesięciolecia badań wykazały, że zbiorowiska bakterii zasiedlających jelita zwierząt (mikrobiom) wpływają na układ odpornościowy i metabolizm; badania z ostatnich kilku lat powiązały mikrobiom z funkcją mózgu i nastrojem. Osoby z pewnymi schorzeniami neurologicznymi mają wyraźnie różne społeczności bakterii jelitowych. Co więcej, badania na myszach wykazały, że manipulowanie tymi społecznościami może zmieniać stany neurorozwojowe i neurodegeneracyjne, łagodząc lub zaostrzając objawy.
„Naprawdę trudno było wykazać związek przyczynowy między czymś, co dzieje się w jelitach i mózgu, a nie tylko powiązaniami między stanami chorobowymi a obecnością lub brakiem niektórych drobnoustrojów” – mówi Brittany Needham, pierwsza autorka nowego badania i habilitowana. uczony w mazmańskim laboratorium. „Byliśmy zainteresowani próbą zrozumienia wiadomości molekularnych, które przechodzą między jelitami a mózgiem, oraz tego, jak te sygnały mogą prowadzić do zmian w zachowaniu”.
Badanie to koncentrowało się na metabolitie bakteryjnym (produkt uboczny drobnoustrojów) zwanym siarczanem 4-etylofenylu lub 4EPS. Początkowo wytwarzany przez drobnoustroje w jelitach, 4EPS jest następnie wchłaniany do krwiobiegu i krąży w organizmie zarówno u ludzi, jak i myszy. W 2013 roku laboratorium Mazmana wykazało, że ta konkretna cząsteczka była obecna w wyższych stężeniach u myszy ze zmienionym rozwojem neurologicznym, w szczególności w mysim modelu autyzmu i schizofrenii. Chociaż inne aspekty zmienionego mikrobiomu różniły się od zdrowego mikrobiomu, poziomy 4EPS były zdecydowanie najbardziej różne. Dodatkowo, w badaniu przesiewowym próbek ludzkiej krwi od 231 osób, poziomy 4EPS były około siedmiokrotnie wyższe u dzieci ze spektrum autyzmu niż u dzieci neurotypowych.
W tej pracy zespół skupił się na wpływie 4EPS na mysie modele lęku. Chociaż zaburzenia lękowe u ludzi są złożone, modele zwierzęce umożliwiają badanie dokładnych zmian w mózgu i ciele, które prowadzą do zachowań lękowych. „Lęk” u myszy mierzy się ich chęcią do odkrywania lub ukrywania się w nowej przestrzeni, a także czasem spędzonym w ryzykownym środowisku. Odważne myszy będą eksplorować nową przestrzeń, węsząc dookoła, ale niespokojne myszy chowają się, jakby stawiały czoła drapieżnikowi, zamiast eksplorować.
W badaniu porównano dwie grupy myszy laboratoryjnych: jedna grupa została skolonizowana parą bakterii, które zostały genetycznie zmodyfikowane do produkcji 4EPS; grupa kontrolna myszy została skolonizowana bakteriami, które były identyczne, z wyjątkiem braku zdolności do wytwarzania 4EPS. Następnie myszy zostały wprowadzone na nową arenę, a naukowcy zmierzyli zachowanie każdej myszy.
Myszy z 4EPS spędzały znacznie mniej czasu na badaniu obszaru i więcej czasu na ukrywanie się w porównaniu z ich odpowiednikami bez 4EPS, co wskazuje na wyższy poziom niepokoju. Skany mózgu myszy 4EPS wykazały również, że niektóre regiony mózgu związane ze strachem i lękiem były bardziej aktywowane, oprócz ogólnych zmian w aktywności mózgu i łączności funkcjonalnej.
Przyglądając się bliżej komórkom mózgowym w tych zmienionych regionach, zespół odkrył, że określone komórki zwane oligodendrocytami zostały zmienione. Komórki te są ważne po części dlatego, że wytwarzają białko zwane mieliną, które działa jak ochronna powłoka wokół neuronów i włókien nerwowych zwanych aksonami, jak izolacja wokół przewodu elektrycznego. Zespół odkrył, że w obecności 4EPS oligodendrocyty są mniej dojrzałe i w konsekwencji wytwarzają mniej mieliny, co prowadzi do cieńszej izolacji wokół aksonów.
Jednakże, gdy myszy 4EPS leczono lekiem, o którym wiadomo, że zwiększa produkcję mieliny w oligodendrocytach, lek był w stanie pokonać negatywne skutki 4EPS – myszy odzyskały normalną produkcję mieliny, a zachowania lękowe zostały zmniejszone.
W powiązanym badaniu, które ukazało się jednocześnie w czasopiśmie Nature Medicine, Needham wykazał, że leczenie myszy doustnym lekiem w celu wchłonięcia i usunięcia 4EPS z ich systemów doprowadziło do zmniejszenia zachowań lękowych. Ten wynik umożliwił małe badanie kliniczne, które również dało ludziom lek w otwartej próbie (bez grupy placebo lub grupy kontrolnej). Sekwestracja 4EPS w ludzkim jelicie doprowadziła do obniżenia poziomu 4EPS we krwi i moczu, a wielu z 26 uczestników badania wykazało ogólny obniżony poziom lęku.
„To ekscytujące odkrycie słuszności koncepcji, że określony metabolit drobnoustrojów zmienia aktywność komórek mózgowych i złożone zachowania u myszy, ale jak to się dzieje, pozostaje nieznane” – mówi Mazmanian. „Podstawowe ramy funkcjonowania mózgu obejmują integrację sygnałów czuciowych i molekularnych z peryferii, a nawet środowiska. To, co tutaj pokazujemy, jest zasadniczo podobne, ale z odkryciem, że neuroaktywna cząsteczka ma pochodzenie mikrobiologiczne. Uważam, że ta praca ma implikacje dla ludzki niepokój lub inne nastroje”.
Następnym krokiem w pracy jest zbadanie mechanizmów, poprzez które 4EPS wpływa na oligodendrocyty – z jakimi białkami może wchodzić w interakcje, czy 4EPS wpływa bezpośrednio na zmiany w mózgu, czy też wpływa na inną część ciała i te efekty są dostają się do mózgu. Ponadto kluczowe będzie wykazanie, że dane dotyczące ludzi mają wpływ na dobrze rozwinięte i kontrolowane badanie kliniczne, które jest obecnie w toku.
