Nowa strategia przeciwnowotworowa – blokowanie substancji chemicznych wytwarzanych przez guzy – może wydłużyć życie i zdrowie.
Doświadczenie śmierci muszki owocowej na raka może wydawać się odległe od świata człowieka z zagrażającym życiu guzem, ale naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley odkrywają podobieństwa między nimi, które mogą prowadzić do sposobów na przedłużenie życia u osób chorujących na raka.
Badania na muszkach owocowych już wskazują na nową strategię przeciwnowotworową, odmienną od konwencjonalnego celu, jakim jest zniszczenie guza lub komórek rakowych. Zamiast tego, badania sugerują, że rozpoczęcie ataku na niszczące chemikalia, które wyrzuca rak, może zwiększyć wskaźniki przeżycia i poprawić zdrowie pacjentów.
„To naprawdę komplementarny sposób myślenia o terapii” – powiedział David Bilder, profesor biologii molekularnej i komórkowej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley. „Próbujesz pomóc gospodarzowi radzić sobie ze skutkami nowotworu, zamiast zabijać sam nowotwór”.
Jung Kim, habilitant w laboratorium Bilder, niedawno odkrył, że guzy u muszek owocowych uwalniają substancję chemiczną, która narusza barierę między krwiobiegiem a mózgiem, pozwalając na mieszanie się tych dwóch środowisk – recepta na katastrofę w przypadku wielu chorób, w tym infekcji, urazów a nawet otyłość. We współpracy z laboratoriami profesorów UC Berkeley David Raulet i Kaoru Saijo, Kim i Bilder następnie wykazali, że guzy u myszy, które uwalniają tę samą substancję chemiczną, cytokinę zwaną interleukiną-6 (IL-6), również powodują nieszczelność bariery krew-mózg .
Co ważniejsze, udało im się przedłużyć życie zarówno muszek owocowych, jak i myszy ze złośliwymi nowotworami, blokując wpływ cytokiny na barierę.
„Wiadomo, że cytokina IL-6 powoduje stan zapalny. Nowością jest to, że to zapalenie wywołane przez nowotwór w rzeczywistości powoduje otwarcie bariery krew-mózg. Jeśli zakłócimy ten proces otwierania, ale pozostawimy guza w spokoju, wówczas gospodarz może żyć znacznie dłużej i zdrowiej z tym samym obciążeniem w postaci guza” – powiedział Bilder.
IL-6 odgrywa inne ważne role w organizmie, więc aby przynieść korzyści pacjentom chorym na raka, naukowcy musieliby znaleźć lek, który blokuje jej działanie na barierze krew-mózg, nie zmieniając jej działania w innym miejscu. Ale taki lek może potencjalnie przedłużyć życie i zdrowie ludzi chorych na raka, powiedział.
Sześć lat temu zespół Bilder’s odkrył, że guzy u muszek owocowych uwalniają również substancję, która blokuje działanie insuliny, co stanowi potencjalne wyjaśnienie marnotrawstwa tkanki zwanego kacheksją, które zabija jedną piątą wszystkich pacjentów z rakiem. Ta praca jest obecnie badana przez liczne laboratoria na całym świecie.
Jedną z zalet pomagania gospodarzowi w odpieraniu wpływu guza na tkanki znajdujące się daleko od miejsca guza jest to, że może to potencjalnie zmniejszyć lub nawet wyeliminować potrzebę stosowania toksycznych leków zwykle stosowanych do opanowania guzów. Takie leki również szkodzą pacjentowi, zabijając zdrowe komórki, a także komórki rakowe.
Poza tymi skutkami ubocznymi, celowanie w komórki nowotworowe „wybiera także oporność w guzie, ponieważ nowotwór ma zmienność genetyczną – powstaje klon oporny na leki, który następnie spowoduje nawrót raka” – powiedział. „Ale gdybyś mógł celować w komórki gospodarza, mają one stabilny genom i nie uzyskają oporności na te leki. To jest nasz cel: zrozumieć, w jaki sposób nowotwór wpływa na gospodarza i atakuje stronę gospodarza nowotworu”.
Bilder i jego koledzy opublikowali w zeszłym tygodniu swoją pracę na temat zaburzania przez IL-6 bariery krew-mózg w czasopiśmie Developmental Cell. miesiąc w czasopiśmie Nature Reviews Cancer. Ich praca w zakresie kacheksji pojawiła się w 2015 roku w Developmental Cell.
Co tak naprawdę zabija pacjentów z rakiem?
Według Bilder, naukowcy nadal nie są pewni, co powoduje śmierć wielu pacjentów z rakiem. Na przykład rak wątroby wyraźnie niszczy funkcję organu niezbędnego do życia. Jednak inne narządy, takie jak skóra czy jajniki, są mniej krytyczne, a mimo to ludzie umierają na raka w tych miejscach, czasami bardzo szybko. I chociaż nowotwory często dają przerzuty do innych narządów – niewydolność wielonarządowa jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu raka wymienianych przez lekarzy – Bilder pyta, czy to cała historia.
„Wiele nowotworów u ludzi ma przerzuty, ale to nie zmienia podstawowego pytania: Dlaczego rak zabija?” powiedział. „Jeśli twój nowotwór dał przerzuty do płuc, czy umierasz z powodu niewydolności płuc, czy umierasz z powodu czegoś innego?”
Z tego powodu pracuje z nowotworami bez przerzutów wszczepionymi muszkom owocowym i myszom i szuka efektów ogólnoustrojowych, a nie tylko wpływu na sam narząd zawierający guz.
Jednym z ogólnoustrojowych skutków raka jest kacheksja, niezdolność do utrzymania masy ciała, która prowadzi do zaniku mięśni, nawet gdy pacjent jest żywiony dożylnie. Podczas gdy Bilder odkrył jeden z możliwych powodów – nowotwory uwalniają substancję chemiczną, która zapobiega magazynowaniu energii przez insulinę – inni naukowcy odkryli dodatkowe substancje uwalniane przez nowotwory, które mogą być również odpowiedzialne za wyniszczenie tkanek.
Podobnie jak kacheksja, naruszenia bariery krew-mózg mogą być kolejnym długodystansowym efektem nowotworów. W nowym badaniu naukowcy odkryli, że blokowanie aktywności IL-6 na barierze krew-mózg zwiększyło długość życia much z rakiem o 45%. Myszy laboratoryjne muszą zostać poddane eutanazji, zanim zaczną cierpieć i umrzeć z powodu eksperymentalnego raka, ale zespół odkrył, że po 21 dniach 75% myszy z rakiem leczonych blokerem receptora IL-6 przeżyło, w porównaniu do tylko 25% nieleczonych myszy z rakiem.
„To nie tylko załamanie bariery krew-mózg zabija zwierzęta” – powiedział Bilder. „Muchy mogą żyć przez trzy lub cztery tygodnie z nieszczelną barierą krew-mózg, podczas gdy jeśli mają guza, umierają niemal natychmiast po naruszeniu bariery. Myślimy więc, że guz powoduje coś innego, wprowadza coś do krążenia, co następnie przedostaje się przez pękniętą barierę, chociaż może to być również coś, co idzie w drugą stronę, z mózgu do krwi”.
Bilder wykrył w muchach dodatkowe substancje chemiczne wytwarzające raka, które są powiązane z obrzękami – wzdęciami spowodowanymi nadmiernym zatrzymaniem płynów – i nadmiernym krzepnięciem krwi, co prowadzi do zablokowania żył. Oba stany często towarzyszą rakowi. Inni badacze odkryli, że wytwarzane przez nowotwór substancje muchowe są powiązane z anoreksją – utratą apetytu – oraz z zaburzeniami odporności, które są również objawami wielu nowotworów.
Bilder powiedział, że badanie raka u muszek owocowych ma kilka zalet w porównaniu z modelami raka u innych zwierząt, takich jak myszy i szczury. Po pierwsze, naukowcy mogą śledzić muchy aż do momentu śmierci, aby ustalić, co faktycznie powoduje śmiertelność. Kwestie etyczne uniemożliwiają naukowcom dopuszczenie do cierpienia kręgowców, dlatego zwierzęta badawcze są poddawane eutanazji, zanim umrą w sposób naturalny, co uniemożliwia pełne zrozumienie ostatecznej przyczyny śmierci. W przypadku tych zwierząt wielkość guza jest wykorzystywana jako przybliżenie do oceny szansy na przeżycie zwierzęcia.
„Jesteśmy niesamowicie podekscytowani możliwością bezpośredniego spojrzenia na przetrwanie i długość życia” – powiedział. „Uważamy, że jest to prawdziwy ślepy punkt, który nie pozwolił naukowcom odpowiedzieć na pytania o to, jak guz faktycznie zabija poza swoim lokalnym wzrostem. Nie oznacza to, że rozmiar guza jest mylący, ale muszki owocowe dają nam komplementarny sposób patrzenia na to, co robi rak”.
I chociaż większość badań nad rakiem na gryzoniach obejmuje zaledwie kilkadziesiąt zwierząt, eksperymenty z muszkami owocowymi mogą obejmować setki osobników, co poprawia istotność statystyczną wyników. Muszki owocowe również szybko się rozmnażają i mają krótką naturalną długość życia, co pozwala na szybsze badania.
Bilder przyznaje, że muszki owocowe i ludzie są tylko daleko spokrewnieni, ale w przeszłości te muchy – Drosophila melanogaster – odgrywały kluczową rolę w zrozumieniu czynników wzrostu guza i onkogenów. Teraz muszki owocowe mogą być również kluczowe w zrozumieniu ogólnoustrojowych skutków raka.
„Muchy mogą nie tylko otrzymać guzy przypominające guzy ludzkie, które opisaliśmy 20 lat temu, ale teraz widzimy, że odpowiedź gospodarza ma niezwykłe podobieństwa w kacheksji, koagulopatiach, odpowiedzi immunologicznej, produkcji cytokin, wszystkich tych rzeczy” powiedział. „Myślę, że (odpowiedź guza-żywiciela u muszek owocowych) jest bardzo bogatym obszarem. Naszą nadzieją jest zwrócenie uwagi na tę dziedzinę i przyciągnięcie innych ludzi do pracy, zarówno z perspektywy muchy, jak i z perspektywy biologii raka i perspektywy klinicysty ”.
