Leki, które wyzwalają układ odpornościowy organizmu i atakują nowotwory, znane jako inhibitory punktów kontrolnych, od lat powodują remisję u niektórych pacjentów z rakiem. Ale wielu innych nie odnosi korzyści z leczenia. Teraz naukowcy odkryli, że stary rodzaj leków przeciwdepresyjnych wzmacnia działanie tych inhibitorów u myszy – i podejrzewają, że może to zrobić także u ludzi.
To „pierwsze badanie” sugerujące taką rolę leku przeciwdepresyjnego, zwanego inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO), mówi biochemik Jean Chen Shih z Uniwersytetu Południowej Kalifornii, który nie był zaangażowany w badanie. Od dawna bada on MAO- Enzym w mózgu, a ostatnio jego rolę w leczeniu raka. Dodaje, że nowa terapia może przynieść korzyści chorym na raka, którzy nie reagują na powszechnie stosowany rodzaj inhibitora punktów kontrolnych, znany jako leki anty-PD-1.
Leki anty-PD-1 blokują cząsteczkę na powierzchni komórek T, której guzy używają do ukrywania się przed żołnierzami układu odpornościowego. Używając powierzchniowego białka, które wiąże ten receptor PD-1, komórki rakowe mogą hamować sygnały, które w innym przypadku spowodowałyby atak komórek T. Ale samo zniesienie tego hamulca, znanego jako punkt kontrolny, za pomocą leków przeciw PD-1 nie zawsze wystarczy.
Poszukując innych cząsteczek, które mogłyby wzmocnić odpowiedź limfocytów T, immunolog Lili Yang i jej pracownicy z laboratorium na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles badali ekspresję genów w komórkach T, które przeniknęły do guzów czerniaka u myszy. Ku ich zaskoczeniu, naukowcy odkryli, że komórki T infiltrujące guz mają niezwykle wysoką aktywność genu MAO-A, który rozkłada w mózgu neuroprzekaźniki poprawiające nastrój, takie jak dopamina i serotonina. Gen MAOA został oznaczony wiele lat temu jako „gen wojownika”, ponieważ niski poziom aktywności MAO-A u niektórych mężczyzn był powiązany z agresywnym zachowaniem. Jednak wysokie poziomy MAO-A są powiązane także z depresją, stąd rozwój leków przeciwdepresyjnych MAOI w latach pięćdziesiątych XX wieku.
Chociaż obecnie nie są one często używane, ponieważ nowe leki na depresję mają mniej skutków ubocznych, MAOI są nadal lekami zatwierdzonymi – coś, co podnieciło naukowców, ponieważ można je szybko przetestować na pacjentach chorych na raka. To „sprawiło, że wskoczyliśmy do badania tej cząsteczki” – mówi Yang.
Zespół Yanga odkrył, że w porównaniu ze zwykłymi myszami guzy rosły wolniej u myszy zmodyfikowanych tak, aby brakowało białka MAO-A w tkankach układu odpornościowego, a komórki T były mniej wyczerpane, wytwarzając więcej cząsteczek toksycznych dla komórek rakowych. Podanie trzech typów IMAO normalnym myszom, którym wszczepiono mysie komórki czerniaka lub raka okrężnicy, spowodowało wolniejszy wzrost guzów. Połączenie MAOI z lekiem anty-PD-1 działało lepiej niż każdy inny lek sam, eliminując guzy u niektórych myszy w ciągu 1 miesiąca, donosi dziś zespół Yanga.
Aby zbadać znaczenie kliniczne wyników, zespół Yang przeszukał bazy danych dotyczące ekspresji genów w próbkach nowotworów pochodzących od osób z czerniakiem, rakiem okrężnicy, płuc, trzustki i szyjki macicy. Pacjenci, u których guzy wykazywały większą ekspresję MAOA, mieli mniej limfocytów T przenikających guz i nie przeżywali tak długo, jak pacjenci z niższymi poziomami ekspresji MAOA.
Rola enzymu MAO-A w rozkładaniu serotoniny wydaje się wyjaśniać, w jaki sposób pomaga on nowotworom uniknąć limfocytów T. Limfocyty T wytwarzają własną serotoninę, która pomaga aktywować komórki do ataku na komórki nowotworowe, a bez niej tracą moc. Yang ma nadzieję, że badanie zainspiruje badaczy klinicznych do przetestowania tanich, łatwo dostępnych MOAI w połączeniu z lekami anty-PD-1. Dodanie IMAO do schematów leczenia raka może również złagodzić depresję, zauważa jej zespół.
